作用機制

伏諾拉生是一類新型抑酸藥能夠競爭性和可逆地抑制H+/K+-ATP酶的鉀離子相關(guān)結(jié)合位點，具有首劑全效、持久抑酸。伏諾拉生為親脂性弱堿，其酸性解離常數(shù)（PKa）為9.3，在酸性條件下能迅速質(zhì)子化，通過氫鍵和靜電相互作用與K+競爭質(zhì)子泵E2-P(H+)構(gòu)象的離子結(jié)合位點，從而抑制了該酶的構(gòu)象改變，進而阻斷了H+和K+交換，達到抑制胃酸分泌的作用，而且能同時抑制細(xì)胞內(nèi)激活和靜息狀態(tài)的H+/K+-ATP，并且其因具有酸穩(wěn)定性而能夠長期停留在分泌小管中，從而持續(xù)阻斷新合成的H+/K+-ATP酶，進而產(chǎn)生持久的抑酸作用。

藥動學(xué)

研究顯示，首次口服伏諾拉生20mg，吸收迅速，服藥4h即可將胃內(nèi)pH提高至4.0以上，并在24h內(nèi)保持穩(wěn)定的抑酸作用，抑制夜間酸分泌效果優(yōu)于艾司奧美拉唑。在日本和英國健康志愿者中開展的I期臨床研究顯示，伏諾拉生的中位血藥濃度達峰時間（Tmax）≤2h，平均消除半衰期（T1/2）長達9h，藥物代謝動力學(xué)在日本和非日本受試者之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。伏諾拉生的抑酸效果不受H+/K+-ATP酶分泌狀態(tài)的影響，生物利用度不受進食影響，因此可以在任何時間服用。其代謝不受CYP2C19基因多態(tài)性的影響，但如口服CYP3A4強抑制劑克拉霉素對單次口服伏諾拉生40mg藥物代謝相互抑制，口服低劑量NSAIDs阿司匹林（100mg）、洛索洛芬（60mg）、雙氯芬酸（25mg）或美洛昔康（25mg）均不會改變伏諾拉生的代謝。

P-CABs和PPIs的主要特性對比

聯(lián)合治療幽門螺桿菌：

多項隨機對照研究中發(fā)現(xiàn)20mg伏諾拉生聯(lián)合克拉霉素和阿莫西林作為根除幽門螺旋桿菌的一線治療方案具有一定的優(yōu)勢（根除率為85.7%-95.8%）。在對阿莫西林過敏的患者進行幽門螺旋桿菌根除治療時，伏諾拉生聯(lián)合甲硝唑和克拉霉素或西他沙星三聯(lián)治療中也均顯示出良好的療效。

安全性

早期P-CAB類抑酸藥被停止開發(fā)的主要原因為長期多次用藥后導(dǎo)致的嚴(yán)重肝毒性。伏諾拉生作為P-CAB家族新成員，在藥物開發(fā)階段就從結(jié)構(gòu)上避免了細(xì)胞毒性。截止目前暫無肝毒性報道，多項臨床研究結(jié)果也顯示連續(xù)使用4-8周的伏諾拉生不會引起丙氨酸基轉(zhuǎn)移酶（ALT）和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）顯示異常變化。伏諾拉生不良事件種類和發(fā)生率與PPIs類抑酸藥相當(dāng)，常見的不良反應(yīng)為消化道癥狀（腹瀉和便秘），一般為輕、中度，且在停藥后消失。此外，長期服用PPIs后患者會產(chǎn)生一些潛在的不良反應(yīng)，如營養(yǎng)缺乏、感染和骨質(zhì)疏松等，長期使用伏諾拉生后，患者也可能存在此類風(fēng)險，因此在臨床應(yīng)用中需要對服用伏諾拉生的患者進行嚴(yán)密的觀察和更為長期的臨床安全評價。

總結(jié)：伏諾拉生為新型P-CABs的代表，具有獨特的抑酸機制和良好的藥動學(xué)特性，臨床研究中證實其有較好的抑酸療效和安全性，將在臨床應(yīng)用中發(fā)揮著不可替代的作用。隨著越來越多的關(guān)于伏諾拉生的臨床試驗的開展，將會有更多研究去探索P-CAB類抑酸藥的優(yōu)勢及療效，為臨床應(yīng)用提供更多循證醫(yī)學(xué)的依據(jù)，也為酸相關(guān)疾病患者提供更多更有效的選擇。

參考文獻

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