酪氨酸磷酸化是一種動態(tài)的、可逆的翻譯后修飾，在細胞的增殖、分化、存活或凋亡以及致癌轉化等細胞功能中起著至關重要的作用。這種動態(tài)修飾是由蛋白酪氨酸激酶(PTKs)和蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPs)介導的。酪氨酸磷酸化介導了大多數(shù)細胞內信號通路的動態(tài)和關鍵調節(jié)過程，信號紊亂被認為是疾病的原因。

非受體蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2作為有前途的抗癌藥物靶點，參與RAS-RAF-ERK、PI3K-AKT和JAK-STAT等多種信號通路的調控。同時，在腫瘤微環(huán)境中對免疫細胞功能起著重要的調節(jié)作用。SHP2激活突變可導致努南綜合征(NS)、豹子綜合征(LS)、幼年粒單核細胞白血病(JMML)、急性髓性白血病(AML)、骨髓增生異常綜合征(MDS)和人類惡性腫瘤等多種疾病的發(fā)生。

SHP2抑制劑與激酶抑制劑聯(lián)合使用比單一治療更有效，能克服激酶抑制劑治療后產生的耐藥性。例如， SHP2抑制劑(SHP099)與Sorafenib聯(lián)合應用可阻斷MEK-ERK和AKT信號通路的重新激活，從而克服對索拉非尼的適應性耐藥。

SHP2和MEK活性的聯(lián)合抑制在KRAS突變型腫瘤中有很強的協(xié)同作用，特別是在非小細胞肺癌中。ERK信號轉導和SHP2抑制的結合，可以有效地克服ERK依賴的腫瘤對RAF和MEK抑制劑的適應性抵抗。

抑制ALK和SHP2活性可能為克服非小細胞肺癌患者獲得性耐藥的ALK非依賴性機制提供廣泛的治療策略。

免疫化療不僅可以抑制腫瘤細胞的增殖，還可以激活T細胞對腫瘤細胞的免疫應答，SHP2抑制劑與免疫檢查點抑制劑聯(lián)合治療可以提高療效，產生強大的腫瘤殺傷作用。此外，雙重變構抑制劑和共價抑制劑可以提高對SHP2突變蛋白的抑制活性。

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