基本信息

cas：935666-88-9

中文名稱：AZD-1480

中文別名：5-氯-N2-[(1S)-1-(5-氟-2-嘧啶基)乙基]-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,4-嘧啶二胺;

英文名稱：AZD-1480

英文別名：UNII-KL2Z2TLF01;AZD1480,AZD 1480;AZD1480;5-chloro-2-N-[(1S)-1-(5-fluoropyrimidin-2-yl)ethyl]-4-N-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)pyrimidine-2,4-diamine;

分子式：C14H14ClFN8

分子量：348.76600

精確質(zhì)量：348.10100

PSA：107.53000

LOGP：2.50220

AZD1480生物活性

描述 AZD-1480 是一種新穎的 JAK2 的ATP競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，IC50 值為 < 0.4 nM。

相關(guān)類別

信號(hào)通路 >> 表觀遺傳學(xué) >> JAK

信號(hào)通路 >> JAK/STAT信號(hào)通路 >> JAK

信號(hào)通路 >> 干細(xì)胞及 Wnt 通路 >> JAK

研究領(lǐng)域 >> 癌癥

靶點(diǎn)

JAK2:0.4 nM (IC50)

JAK1:1.3 nM (IC50)

體外研究 AZD1480（5μM）通過(guò)抑制Aurora激酶誘導(dǎo)G2 / M阻滯和細(xì)胞死亡[1]。 AZD1480是一種有效的JAK2抑制劑，可抑制人多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，存活，以及FGFR3和STAT3信號(hào)傳導(dǎo)以及下游靶標(biāo)，包括Cyclin D2。在低微摩爾濃度下，AZD1480阻斷細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)骨髓瘤細(xì)胞系的凋亡[2]。 AZD1480有效阻斷人和小鼠膠質(zhì)瘤細(xì)胞中組成型和刺激誘導(dǎo)的JAK1，JAK2和STAT-3磷酸化，并導(dǎo)致細(xì)胞增殖減少和細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)[3]。 AZD1480是一種有效的，競(jìng)爭(zhēng)性的JAK1 / 2激酶小分子抑制劑，能夠以STAT3依賴性方式抑制STAT3磷酸化和腫瘤生長(zhǎng)。 AZD1480通過(guò)影響腫瘤微環(huán)境來(lái)抑制腫瘤血管生成和轉(zhuǎn)移[4]。

體內(nèi)研究 AZD1480抑制人類實(shí)體瘤和多發(fā)性骨髓瘤的異種移植模型中的STAT3磷酸化[1]。在體內(nèi)，AZD1480通過(guò)抑制STAT-3活性抑制皮下腫瘤的生長(zhǎng)并增加攜帶顱內(nèi)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）腫瘤的小鼠的存活率，表明AZD1480對(duì)JAK / STAT-3途徑的藥理學(xué)抑制應(yīng)考慮用于研究。治療GBM腫瘤患者[3]。在小鼠同系實(shí)驗(yàn)和自發(fā)轉(zhuǎn)移模型中，AZD1480阻斷骨髓細(xì)胞的肺浸潤(rùn)和肺轉(zhuǎn)移的形成。此外，AZD1480可減少人類異種移植腫瘤模型中的血管生成和轉(zhuǎn)移[4]。 AZD1480抑制具有持久Stat3活性的人類實(shí)體瘤異種移植物的生長(zhǎng)[5]。

溶解度

體外：

DMSO：50 mg / mL（143.36 mM;需要超聲波）

體內(nèi)：1。逐個(gè)添加每種溶劑：10％DMSO 40％PEG300 5％吐溫-80 45％鹽水溶解度：≥2.5mg/ mL（7.17mM）;澄清溶液2.逐個(gè)添加每種溶劑：10％DMSO 90％玉米油溶解度：≥2.5mg / mL（7.17 mM）;澄清溶液3.逐個(gè)加入各溶劑：10％DMSO 90％（20％SBE-β-CD在鹽水中）溶解度：≥2.5mg/ mL（7.17mM）;明確解決方案

儲(chǔ)備液

1 mM 2.8672 mL 14.3361 mL 28.6722 mL

5 mM 0.5734 mL 2.8672 mL 5.7344 mL

10 mM 0.2867 mL 1.4336 mL 2.8672 mL

激酶實(shí)驗(yàn) 使用重組Jak1，Jak2或Jak3在50mM HEPES pH 7.3,1mM DTT，0.01％Tween-20,50mM / mL BSA和10mM MgCl 2的緩沖條件下進(jìn)行AZD1480的抑制研究。 Jak3酶在昆蟲(chóng)細(xì)胞中表達(dá)為N-末端GST融合物，并通過(guò)谷胱甘肽親和力和尺寸排阻色譜法純化。使用1.5μM肽底物（Jak1：FITC-C6-KKHTDDGYMPMSPGVA-NH2，Jak2和Jak3：）在AZD1480（10點(diǎn)劑量反應(yīng)，一式三份，半對(duì)數(shù)稀釋步驟中從8.3μM至0.3nM）存在下測(cè)定酶。 FAM-SRCtide）并在它們各自的ATP Km（Jak1：55μM，Jak2：15μM，Jak3：3μM）下篩選并且接近5mM的生理ATP濃度。通過(guò)Caliper LC3000系統(tǒng)分離和定量磷酸化和未磷酸化的肽以計(jì)算抑制百分比。

細(xì)胞實(shí)驗(yàn) 將Renca或786-O細(xì)胞懸浮于含有5％FBS的DMEM培養(yǎng)基中，并接種于96孔板（每孔5×103）中以使其粘附，然后用DMSO或AZD1480處理48小時(shí)。通過(guò)MTS測(cè)定確定細(xì)胞活力。用Mikrotek Laborsysteme測(cè)量490nm處的吸光度。從攜帶腫瘤的小鼠中富集小鼠內(nèi)皮細(xì)胞和脾CD11b + / c-髓樣細(xì)胞，并在5％FBS RPMI-1640培養(yǎng)基中培養(yǎng)。 HUVEC在完全培養(yǎng)基中的膠原蛋白1包被的平板上培養(yǎng)。用DMSO和AZD1480以不同劑量處理所有細(xì)胞24小時(shí)。通過(guò)手動(dòng)計(jì)數(shù)細(xì)胞數(shù)確定細(xì)胞活力。所有實(shí)驗(yàn)重復(fù)3次。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn) 對(duì)于皮下（sc）腫瘤模型，將懸浮在100μLPBS中的2.5×106 Renca或786-O細(xì)胞分別注射到BALB / c或裸鼠的脅腹中。當(dāng)平均腫瘤體積達(dá)到約100-150mm 3時(shí)，如所示，AZD1480或載體通過(guò)口服管飼法以50mg / kg的劑量每天一次或每天兩次以30mg / kg給藥。每隔一天用卡尺測(cè)量腫瘤大小。對(duì)于實(shí)驗(yàn)性肺轉(zhuǎn)移模型，將懸浮在500μLPBS中的0.1×106 Renca或1×106 786-O細(xì)胞分別通過(guò)尾靜脈注射到BALB / c或裸鼠。三天后，分別用AZD1480（50mg / kg / d）或載體口服小鼠Renca腫瘤21天和786-O腫瘤60天。對(duì)于Calu-6模型，將基質(zhì)膠中的3×106個(gè)腫瘤細(xì)胞皮下植入裸鼠的側(cè)腹，隨機(jī)分入載體（每日兩次，BID）和藥物治療（AZD1480,30mg / kg BID）組，并口服給藥每天19天。對(duì)于自發(fā)性肺轉(zhuǎn)移模型，通過(guò)輕柔地穿透皮膚，將懸浮在100μLPBS中的2×105個(gè)4T1細(xì)胞注射到雌性BALB / c小鼠的乳腺中。 AZD1480（50mg / kg / d）或載體口服給藥21天。

存儲(chǔ)

粉末 -20°C 3年

  4°C 2年

在溶劑中 -80°C 6月

  -20°C 1月

運(yùn)輸 室溫;可能會(huì)有所不同

SMILES ClC1=C(N=C(N=C1)N[C@@H](C)C2=NC=C(C=N2)F)NC3=NNC(C)=C3

參考文獻(xiàn)

[1]. Derenzini E, et al. The JAK inhibitor AZD1480 regulates proliferation and immunity in Hodgkin lymphoma. Blood Cancer J. 2011 Dec;1(12):e46.

[2]. Scuto A, et al. The novel JAK inhibitor AZD1480 blocks STAT3 and FGFR3 signaling, resulting in suppression of human myeloma cell growth and survival. Leukemia. 2011 Mar;25(3):538-50.

[3]. McFarland BC, et al. Therapeutic potential of AZD1480 for the treatment of human glioblastoma. Mol Cancer Ther. 2011 Dec;10(12):2384-93.

[4]. Xin H, et al. Antiangiogenic and antimetastatic activity of JAK inhibitor AZD1480. Cancer Res. 2011 Nov 1;71(21):6601-10.

[5]. Hedvat M, et al. The JAK2 inhibitor AZD1480 potently blocks Stat3 signaling and oncogenesis in solid tumors. Cancer Cell. 2009 Dec 8;16(6):487-9

[6]. Ni J, et al. Tyrosine receptor kinase B is a drug target in astrocytomas. Neuro Oncol. 2017 Jan;19(1):22-30.

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